РОА при легких и средних степенях. Допустимо ли?
Безопасность Роаккутана: правда и вымысел
М. Курдина доктор медицинских наук
Среди современных методов терапии акне лидирующее положение занимает системное лечение ретиноидами. За четверть века, прошедшую со времени появления роаккутана (изотретиноина), накоплен значительный опыт его применения при угревой болезни. Изучены и внедрены различные схемы монотерапии и комбинированного лечения, проведены крупномасштабные сравнительные исследования их эффективности. Целый ряд публикаций посвящен безопасности терапии, побочным эффектам и возможному взаимодействию с другими препаратами. Необходимость в появлении настоящей статьи возникла в связи с распространенным мнением в среде практикующих врачей, прежде всего – дерматологов, о высокой токсичности изотретиноина.
Настоящая работа представляет собой обзор современных литературных данных, а также результаты собственных исследований переносимости и безопасности роаккутана.
1. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек
К основным побочным эффектам лечения роаккутаном со стороны кожных покровов в первую очередь относится дерматит лица и открытых участков тела, тыльных поверхностей кистей и предплечий. Многие врачи ошибочно расценивают эти симптомы как проявления аллергической реакции или на изотретиноин, или на какие-либо продукты, медикаменты и наружные средства, которые пациент употреблял во время лечения. Конечно, токсикодермия на сам роаккутан или на другие медикаменты или продукты на фоне приема изотретиноина возможна, однако в этом случае она будет сопровождаться общими явлениями и носить генерализованный, а не локализованный (лицо, руки) характер. Простой контактный или аллергический дерматит на косметические средства, используемые во время лечения, напротив, будет располагаться только в одной анатомической области, а очаг поражения будет иметь более четкие границы.
Другая распространенная ошибка – оценка эритемы и десквамации лица и кистей как проявлений фотосенсибилизации. Исследования фототоксичности изотретиноина in vitro на микробиологической модели с Candida albicans, а также моделях фотогемолиза и лимфоцитов человека дали отрицательные результаты [1]. Большинство описанных в литературе клинических случаев развития фотосенсибилизации не являются достоверными, так как она могла быть вызвана другими причинами, например, приемом миноциклина одновременно с роаккутаном. Опровергают фотосенсибилизирующий эффект изотретиноина и результаты фототестирования больных, получавших препарат. Было показано [1], что минимальные эритемные дозы ультрафиолетового облучения (УФО) при этом не снижаются.
Приведенные ранее ошибки врачей вполне закономерны, так как в инструкции по применению роаккутана побочные эффекты лишь перечислены, но не объяснена их суть. На самом деле развитие эритемы и десквамации лица и кистей – следствие гипервитаминоза А, одним из проявлений которого является ретиноидный дерматит. Зимой на его возникновение влияет мороз и ветер, а летом – повышенное УФО, поскольку роаккутан подавляет экскрецию кожного сала и изменяет структуру рогового слоя эпидермиса. Эти же причины обусловливают и другие описанные в литературе реакции со стороны кожи и слизистых оболочек на прием изотретиноина: сухость, шелушение, зуд. Нарушение гидро-липидной мантии ведет к появлению трещин, воспаления (дерматит, паронихии, ксерофтальмия, конъюнктивит, хейлит), вторичных инфекций (пиогенная гранулема). Средством их профилактики является рациональная дозировка роаккутана, а также использование смягчающих и увлажняющих кремов. Кроме того, при сухости глаз рекомендуется «искусственная слеза», сухости рта – повышенное потребление жидкости.
2. Беременность
Чрезвычайно распространенной врачебной ошибкой является определение срока отказа от беременности после окончания лечения роаккутаном. Врачи рекомендуют женщинам не беременеть в течение 2 лет после окончания приема изотретиноина, путая два системных ретиноида: роаккутан и тигазон (неотигазон).
Для выведения 99% препарата из организма необходимо время, равное 7 периодам его полураспада. Период полураспада изотретиноина колеблется от 7 до 50 часов (в среднем – 20 часов), следовательно, 7 периодов – максимально 350 часов, то есть 14,58 суток. Иными словами, женщина может планировать или сохранить беременность, наступившую через 15 дней после окончания приема роаккутана. Для тигазона период полураспада составляет 100 дней, 7 периодов – 700 дней, то есть 1,9 года. Поэтому женщине, принимавшей тигазон, нельзя беременеть в течение почти 2 лет.
Общеизвестно такое осложнение роаккутана как тератогенность. В отечественной литературе нет ни одной статьи, посвященной этому вопросу, поэтому представляются интересными данные американского 5-летнего исследования, в которое были включены 177216 женщин, принимавших изотретиноин [2]. У 402 из них наступила беременность (3,4 случая на 1000 курсов роаккутана) во время лечения, несмотря на предупреждения врачей о ее недопустимости. Медицинские аборты были сделаны 72% беременных женщин, у 16% наступили самопроизвольные выкидыши, 3% оперированы по поводу внематочной беременности, 8% родили 32 живых ребенка. Тринадцать детей были обследованы тератологом, у 5 из них обнаружены пороки развития, соответствующие изотретиноиновой эмбриопатии. Среди остальных детей, родители которых отказались от осмотра специалиста, у одного обнаружен детский церебральный паралич, один умер от пороков развития сердца, почек, печени, уха, глаз.
Таким образом, роаккутан можно назначать женщинам с высокой, но не абсолютной степенью безопасности, которую нельзя достичь, несмотря на существующую комплексную программу профилактики беременности, разработанную фирмой-производителем.
3. Гепатотоксичность
Одним из распространенных предрассудков является миф о высокой гепатотоксичности роаккутана. Однако повышение показателей функциональных проб печени отмечают менее, чем у 10% пациентов, принимающих изотретиноин, причем эти изменения дозозависимы и полностью обратимы [3]. Поэтому было предложено контролировать функцию печени только до начала приема роаккутана, то есть если патологии исходно не выявлено, то исследовать печеночные пробы на фоне терапии необязательно [4].
Роаккутан редко является причиной серьезных гепатотоксических реакций, значительно уступая по частоте их развития нестероидным противовоспалительным препаратам, антибиотикам, противотуберкулезным, некоторым нейро- и психотропным средствам, анаболическим и противозачаточным стероидам. В тех случаях, когда поражение печени все же развивается, оно носит характер метаболической идиосинкразии. Поэтому невозможно прогнозировать развитие гепатотоксичности при лечении ретиноидами конкретного больного. Из этого следует принципиальная невозможность профилактики развития подобного рода реакций. Более того, риск развития гепатотоксичных реакций возрастает при одновременном использовании других лекарств, особенно гепатотропных. Плановое лечение ретиноидами желательно проводить при минимальном количестве сопутствующих назначений. Использование так называемых «защитников печени» – гепатопротекторов – не только бессмысленно, но и вредно. Чем меньше одновременно принимается лекарств, тем меньше вероятность развития побочных эффектов, в том числе – гепатотоксических.
4. Липидный обмен
Еще 20 лет назад было обнаружено, что у 25% пациентов, получающих изотретиноин, повышается уровень триглицеридов в сыворотке крови, что в ряде случаев сопровождается повышением концентрации общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и снижением липопротеидов высокой плотности [5]. Этот эффект дозозависим и обратим. Он развивается в течение первых 4–6 недель приема препарата. Обычно уровень триглицеридов не превышает 7–8 ммоль/л, что клинически никак не проявляется. Выше этого значения он может быть только у больных с исходной гиперлипидемией, получающих большие дозы роаккутана.
Доказано, что временный дисбаланс липопротеинов высокой и низкой плотности не влияет на риск возникновения сердечно-сосудистой патологии в этой группе больных [6].
Чрезвычайно важными представляются результаты десятилетнего (!) исследования, в ходе которого было установлено, что у женщин, принимавших одновременно роаккутан и пероральные контрацептивы, существует статистически достоверная связь между приемом последних и гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией [7]. В то же время корреляционная зависимость между приемом роаккутана и повышением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови отсутствует. В самом деле, все пероральные контрацептивы содержат прогестерон – контринсулярный гормон, повышение уровня которого приводит к гипергликемии, дислипидемии, изменениям водного и минерального балансов (задержке жидкости, остеопорозу, гиперостозам, миалгии и т.д.). Поэтому женщинам, принимающим роаккутан, категорически не рекомендуется использовать оральную контрацепцию. Возможно предохранение от беременности любыми другими методами: барьерным, химическим, комбинированным, ВМС и др.
5. Психоневрологические расстройства
В последние годы появился целый ряд публикаций, посвященных изучению причинной связи между невротическими и психическими расстройствами и терапией изотретиноином. Кроме того, были проведены крупные когортные исследования в популяции больных акне в целом. Среди психических нарушений изучали тяжелую депрессию, ажитированную депрессию, тревогу, нарушение концентрации, ухудшение памяти, раздражительность, агрессию, патологию сна, расстройства личности и суицидальное поведение.
Обнаружено, что в возрасте от 12 до 20 лет в ответ на угревую болезнь у 30–50% больных акне развиваются психологические реакции. Эти нарушения могут варьироваться от легкой тревоги до тяжелой депрессии и суицида, сопровождаться снижением самооценки и уверенности в себе, чувством социальной дезадаптации [8, 9]. В наиболее крупном исследовании нервно-психических расстройств более, чем у 8 тысяч подростков Великобритании и Канады, страдавших акне, сравнивали две группы пациентов: леченных роаккутаном и леченных любыми другими методами, кроме роаккутана [10]. Результаты показали, что изотретиноин не повышает частоту развития депрессии, тревоги, агрессии, патологии сна, суицида и других перечисленных выше состояний. Знание природы угревой болезни, ее прогноза и, особенно, успешное лечение снижают уровень психических нарушений.
Практическому врачу важно уметь распознавать психоневрологические проблемы у больных акне, для чего целесообразно использовать следующие скрининговые вопросы: «Чувствовали ли Вы постоянную грусть и тоску, иногда ежедневно, в течение последних 2 недель? Не потеряли ли Вы интерес к прежним видам деятельности (работа, хобби), друзьям, родным, домашним животным?» и т.д. В специальных психологических опросниках нет необходимости.
При подозрении на психоневрологические расстройства необходимо проконсультировать больного у специалиста соответствующего профиля до начала приема роаккутана.
[...]
7. Заключение
На основании всего сказанного ранее можно сделать вывод, что изотретиноин – высокоэффективное средство для лечения акне. К сожалению, многие врачи считают его высокотоксичным без достаточных на то оснований.
К наиболее серьезным осложнениям при терапии роаккутаном относится тератогенность, поэтому контрацепция за 2 недели, во время и в течение 2 недель после лечения обязательна. Она может проводиться любыми методами, за исключением пероральных контрацептивов. Женщина может планировать или сохранить беременность через 15 дней после окончания приема роаккутана.
Роаккутан редко является причиной серьезных гепатотоксических реакций. Последние в случае их развития на фоне приема изотретиноина носят характер метаболической идиосинкразии, поэтому невозможно прогнозировать развитие гепатотоксичности при лечении ретиноидами конкретного больного. Из этого следует принципиальная невозможность профилактики развития подобного рода реакций. Использование гепатопротекторов не только бессмысленно, но и вредно, так как риск развития гепатотоксичности возрастает при одновременном использовании других препаратов, особенно гепатотропных.
Средством профилактики наиболее распространенных, но наименее опасных осложнений в виде сухости кожи и слизистых оболочек, хейлита, ретиноидного дерматита является рациональная дозировка роаккутана, а также использование смягчающих и увлажняющих наружных средств.
Противопоказано сочетание роаккутана с препаратами прогестерона (пероральными контрацептивами), витамином А, УФО, аминогликозидами и тетрациклинами. Лечение угревой болезни роаккутаном, по нашим данным, возможно при перечисленных ранее сопутствующих заболеваниях (вне обострения).
В общем даный препарат может назначить только дерматолог!!!
