Препараты ботулотоксина типа А (БТА) используются в различных отраслях медицины. Их безопасность и эффективность подтверждена многочисленными научными исследованиями и многолетними клиническими наблюдениями. В эстетической медицине препараты БТА применяются с целью разглаживания мимических морщин и лечения гипергидроза.

В медицинской практике отсутствие клинического эффекта при применении препаратов БТА отмечается крайне редко. Многие врачи объясняют неэффективность терапии неточным попаданием препарата в мышцу при инъекции или недостаточностью его дозы. Могут возникать подозрения по поводу соблюдения условий хранения и транспортировки флакона (сомнения исчезают в случае, если ожидаемый результат лечения отсутствует только у отдельного пациента, а не у всех, кому вводился препарат из данного флакона).

Еще одной из возможных причин неэффективности ботулинотерапии считают наличие у пациента антител к БТА, которые могут приводить к снижению клинического эффекта или его отсутствию. Так, по данным компании Аllergan, у 1-5% пациентов возникают антитела, но при этом не всегда наблюдается корреляция между наличием антител и выраженностью клинической картины.

Выработку нейтрализующих антител вызывает то обстоятельство, что БТА и в природной форме, и в форме лекарственных препаратов представляет собой смесь различных белков. Это прежде всего сам активный компонент комплекса - нейротоксин, который состоит из двух полипептидных цепей: легкой – массой 50 кДа и тяжелой – массой 100 кДа, соединенных между собой одной дисульфидной группой и одним атомом цинка. Нейротоксин крайне чувствителен к воздействию различных внешних факторов, приводящих к потере его биологической активности, что в случае лекарственных препаратов приводит к снижению клинического результата или его отсутствию.

Для того чтобы придать устойчивость нейротоксиновому комплексу, БТА в некоторых лекарственных препаратах стабилизирован белковыми молекулами гемагглютининов, которые могут способствовать образованию нейтрализующих антител ко всему комплексу и, возможно, явиться причиной вторичной резистентности при повторном лечении.

Однако применяемые в настоящее время препараты БТА либо содержат минимальное количество белковых компонентов, что практически снижает их иммуногенную активность, либо свободны от комплексообразующих белков вовсе.

Исследование наличия в крови антител к БТА

Нас заинтересовали случаи отсутствия или снижения чувствительности к введению препаратов БТА при наличии в крови пациентов антител к БТА. Ранее исследования иммунорезистентности к терапии препаратами ботулотоксина в России не проводились.

Цель нашей работы - изучение антител к БТА.

Материалы и методы.

В исследовании приняли участие 237 человек (мужчины и женщины) в возрасте от 18 лет до 71 года. Все пациенты были разделены на три группы.

1-я группа - пациенты (39 человек), которые получали БТА по эстетическим показаниям. Препараты назначались в низких дозировках: «Диспорт» - от 60 до 200 ЕД и «Ботокс» - от 20 до 100 ЕД. 2-я группа - пациенты неврологического профиля (44 человека), которые получали БТА в лечебных целях, результаты лечения соответствовали ожидаемым. Препараты назначались в высоких дозировках: «Ботокс» - 100 ЕД, «Диспорт» - 1000 ЕД. 3-я группа, контрольная (154 человека), представляла собой случайную выборку пациентов, которые обращались в медицинские учреждения по поводу различных видов обследования или в связи с диспансеризацией.

У всех пациентов исследовали сыворотку крови на предмет наличия антител к БТА. Исследование проводилось в Институте экспериментальной медицины

(Санкт-Петербург). Для определения антител к БТА в качестве реактива использовался очищенный ботулинический анатоксин.

Методика исследования антител заключалась в постановке реакции пассивной гемагглютинации. Реакцию отсчитывали по 3+ реакции – полная агглютинация; при отрицательных контролях – отсутствие агглютинации эритроцитов. Реакция считалась положительной при титре 1:8 и более. Контролем по всей реакции служила сыворотка диагностическая ботулиническая типа А, нативная лошадиная сухая.

Результаты

beauty-fails-4.jpg

Мы получили следующие результаты (по группам).

1-я группа – пациенты, получившие инъекции БТА по эстетическим показаниям.

У 5 человек (12,8%), которым коррекция препаратами БТА проводилась впервые или повторно с интервалом не менее 1 года, антитела не определялись. Все пациенты имели положительный клинический результат после введения БТА. У 12 человек (30,8%) определялся титр антител 1:16. Это были пациенты, которым впервые применяли препараты БТА, при этом эффект был слабый или непродолжительный, а также пациенты, у которых неоднократное проведение инъекций БТА показывало как умеренно положительный, так и отрицательный результаты.У 15 человек (38,5%) с титром антител 1:32 и у 5 человек (12,8%) с титром 1:64 наблюдалось отсутствие эффекта на введение БТА или слабый непродолжительный эффект.У 2 человек (5,1%) с титром антител 1:128 клинический эффект на введение препарата отсутствовал.Итак, в группе пациентов, получавших БТА по эстетическим показаниям, антитела обнаруживались в 87,2% случаев (у 34 человек). В этой группе: первично получили БТА 8 человек (20,5%), при этом клинический эффект был снижен у 1 человека, отсутствовал у 1 человека и был положительным у 6 человек; повторно получили БТА 31 человек (79,5%) - клинический эффект был положительным у 3 человек и отсутствовал или был слабым, непродолжительным у 28 человек.

Таким образом, повторное введение БТА способствовало выработке антител и снижению эффективности ботулинотерапии.

2-я группа - пациенты, получившие лечение БТА по неврологическим показаниям.

9 человек (20,5%) не имели антител;21 человек (47,7%) имели титр антител 1:16; 7 человек (15,9%) – титр 1:32; 5 человек (11,4%) – титр 1:64; 2 человека (4,5%) – титр 1:128.

В группе неврологических пациентов, получавших высокие дозы БТА, антитела обнаруживались почти в 80% случаев. У одного пациента отмечено снижение титра с 1:128 до 1:64 через 6 месяцев, на фоне нарастающей мышечной активности, что позволило провести повторный сеанс лечения. Следует отметить, что антитела обнаруживались у пациентов, получавших БТА как впервые (34,1%), так и повторно (65,9%).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что антитела к БТА встречаются у пациентов до лечения, их выработка возрастает на фоне ботулинотерапии. Повторное введение высоких доз препарата способствовало улучшению клинического результата.

3-я группа, контрольная.

Результаты исследования:

127 человек (82,5%) не имели антител; 18 человек (11,7%) - титр антител 1:16; 8 человек (5,2%) – титр 1:32; 1 человек (0,6%) – титр 1:512.

Таким образом, антитела к БТА в сыворотке крови обнаруживались у 17,5% пациентов. Результаты исследований указывают на то, что антитела к БТА могут формироваться у человека в течение жизни.

Формирование антител к БТА может происходить в течение жизни человека. На фоне проведения ботулинотерапии количество людей с антителами к БТА возрастает. При наличии антител к БТА клинический эффект зависит от дозы введенного препарата. Чем ниже доза введенного препарата, тем чаще встречается сомнительный клинический результат.

Важным фактором, влияющим на образование нейтрализующих антител, является высокая однократная доза введенного препарата, что в эстетической медицине встречается крайне редко. Как показывает наш практический опыт, для поддержания длительного эффекта при проведении ботулинотерапии необходимо использовать наименьшую эффективную дозу БТА для конкретного пациента. Интервал между повторными процедурами должен быть соблюден в соответствии с рекомендациями производителей препаратов. Как правило, повторное лечение может быть проведено не ранее чем через 3 месяца. Необходимо избегать повторных инъекций малыми дозами через короткие промежутки времени.